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多发性骨髓瘤伴髓外病变研究进展

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肿瘤一科 发表于 2018-1-9 07:45:11 | 显示全部楼层 |阅读模式
多发性骨髓瘤(MM)是一种骨髓中浆细胞克隆性增殖并分泌M蛋白或其片段的恶性血液系统肿瘤,异质性大,目前临床多难以治愈。通常情况下,骨髓瘤的浆细胞增殖局限于骨髓,少数情况下累及骨髓之外的其他组织和器官,被称为骨髓瘤的髓外病变(EM)。


不论是诊断时或疾病进展过程中发生的EM,都提示预后不良。广义的骨髓瘤髓外病变包括单纯骨相关髓外病变(EM-b)与软组织相关髓外病变(EM-s),其中EM-b是指骨髓瘤细胞突破骨皮质累及周围连续性软组织的病变;EM-s被定义为通过血源播散到髓外的软组织或其他器官的病变。研究发现不论是初诊MM还是疾病进展过程中发生的EM-s,其预后都比EM-b差。现主要探讨EM-b和EM-s的区别,包括两者的发病率、生物学特征、临床表现、治疗及预后。

流行病学特点
EM的发病率在初诊MM中为7%~18%,在疾病进展过程中为6%~20%,呈上升趋势,其原因一方面是由于新药和造血干细胞移植的广泛应用显著延长了患者的生存期,因而EM随之上升;另一方面,随着磁共振成像(MRI)和PET-CT等更加敏感的影像学检查手段的应用,EM的检出率逐渐增高。

但多数文献报道未区分EM-b和EM-s,根据现有文献,我们统计了关于EM-b和EM-s的发病率(表1),由表可见EM-b的发病率为所有骨髓瘤患者的4.3%~19.5%;EM-s的发病率为2.7%~14.2%,提示EM-b和EM-s的发病率相当,但二者的具体发病率有待于更加严格的流行病学研究来报道。

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生物学特征
一般情况下,MM细胞局限于骨髓内,但在初诊或疾病进展过程中均可发生髓外浸润。髓外浸润一旦发生则提示预后不良。目前认为MM的髓外病变与骨髓瘤细胞的生物学改变密切相关,与疾病是否处于晚期无明确关系,与之前的治疗也无关。

MM髓外病变发生的机制尚不明确,其过程可能为黏附分子、趋化因子及受体等表达水平的改变降低了MM细胞与骨髓基质细胞的黏附,MM细胞骨髓归巢受阻;另外,基质金属蛋白酶降解细胞外基质及内皮下基膜,使MM细胞髓外转移,并在血管生成因子和髓外组织或器官分泌的细胞因子的支持下,最终使骨髓瘤细胞不依赖于骨髓微环境至髓外组织生长。相对于髓内骨髓瘤细胞,EM-s部位的肿瘤细胞形态更为幼稚,多为不成熟型或间变型浆细胞,Ki-67抗原的表达也明显高于髓内肿瘤细胞,髓外病灶中骨髓瘤细胞分化程度更低,增殖能力更强,而EM-b则类似于髓内MM细胞的成熟浆细胞形态。

EM患者高发分子细胞遗传学异常,并与疾病迅速进展和不良预后有关。研究发现髓外病变处MM细胞的分子细胞遗传学异常均比髓内肿瘤细胞高。Billecke等发现EM-s和EM-b两者间的细胞遗传学差异有统计学意义。EM-b患者的t(4;14)和MYC明显低于EM-s者,与无EM者相似。虽然EM-s和EM-b两者的del(17p13)和del(13q14)差别不大,但均高于髓内MM细胞的报道。Deng等研究也发现EM-b患者的p53明显低于EM-s患者,与无EM者无差异。但也有研究发现EM-b与普通MM患者相比,p53的表达情况显著增高,提示EM-b是不同MM生物学行为的肿瘤。

以上结果均表明,髓外和髓内、EM-s和EM-b之间的骨髓瘤细胞的细胞遗传学均不相同。EM-s的遗传学改变较EM-b和无EM者均预后不良,但EM-b也不完全与无EM者相同,当然,此结果也可能是研究样本量太小所成的。EM-s的疾病进展和不良预后是由其分子遗传学决定的;EM-b是MM肿瘤负荷大的表现还是不同生物学行为的肿瘤尚需要大样本量的前瞻性研究来验证。

临床表现
初诊伴EM者男性多见,多为IgD型、λ轻链型、不分泌型或者40岁以下无单克隆免疫球病(MGUS)病史但有多发骨损害的MM患者。无论EM-b还是EM-s其临床表现都以局部生长最常见,临床症状和体征无特异性。EM-b表现为病变骨旁的软组织肿块,EM-s则可见于全身任何组织器官,最易受累的部位是肝脏,其次是胸膜。以中枢神经系统(CNS)发病的EM预后最差,其发病率为1%,中位生存期不足3个月。

Deng等研究发现初诊伴EM-b患者的乳酸脱氢酶(LDH)和p53的缺失水平明显低于EM-s患者,与无EM者无差异。Gozzetti等也发现伴EM-s患者的β2微球蛋白水平明显高于伴EM-b者。由上述可知,EM-b和EM-s两组患者的临床表现差异较大,EM-b与无EM患者的临床特点相近,而EM-s则更倾向于高度恶性的骨髓瘤细胞的临床和生物学行为。

治疗及预后
由EM-b和EM-s两组患者的生物学特征和临床表现可推测其对治疗的反应及预后也不同。由表2可知伴EM-b的MM患者预后较EM-s好。因此EM-b的治疗应与无EM者类似,其局部压迫症状较重时可辅以放疗或手术减轻症状。伴EM-s者预后不良,目前尚无统一的标准治疗方案。

根据髓外复发的部位、疾病进展的时间以及既往接受的治疗方案及疗效等综合因素,临床上对EM的治疗一般采取个体化治疗,包括局部放疗、强化化疗、以新药为基础的治疗、造血干细胞治疗及供体淋巴细胞输注等,但主要治疗方法是联合化疗和造血干细胞治疗。

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Wu等发现初诊伴EM-s的患者常规化疗预后不良。大剂量美法仑或自体造血干细胞移植(ASCT)可克服EM-s对预后的不良影响,伴EM-s和不伴EM-s患者对大剂量强化治疗的反应率分别为90%和91%。Shin等研究发现EM-b和EM-s两组患者对ASCT的反应相同,但EM-b组的预后好于EM-s。

新药治疗MM显著提高了患者的生存期,但其对EM-s的疗效仍不确定。单药沙利度胺可显著延长无EM患者的总生存期(OS),但对EM-s者无效,或髓内及血清学缓解而髓外病变仍进展,出现髓内与髓外缓解分离现象。但也有少数患者应用沙利度胺联合地塞米松治疗髓外病变获得了很好的缓解。造血干细胞移植后发生EM-s的患者对沙利度胺的治疗有效,认为此现象是移植物的抗瘤作用,而非沙利度胺的抗瘤效应。

供体淋巴细胞输注对异基因造血干细胞移植(allo-SCT)后髓内和髓外复发的患者仍有一定疗效。含硼替佐米的方案是髓外病变患者较理想的选择,一些报道显示其疗效确切,但也会出现髓内与髓外缓解分离的现象,且不能降低髓外病变的发生率。Calvo-Villas等研究发现来那度胺治疗髓外病变的疗效显著,以来那度胺为基础的多药联合治疗方案可能会对EM-s有效。Short等研究发现泊马度胺治疗EM-s患者的反应率为31%,其中2例患者达到了完全缓解。

Lemancewicz等研究发现,新药(以沙利度胺、硼替佐米和来那度胺等为基础的治疗方案)和传统化疗药(环磷酰胺+美法仑+泼尼松和长春新碱+多柔比星+地塞米松等)治疗CNS MM的OS分别为25个月和8个月,提示新药对CNS MM的疗效良好。另有研究发现地塞米松加表面葡萄糖转化蛋白(sGRP)78的单克隆抗体PAT-SM6或来那度胺的预治疗有协同抗MM的疗效。用PAT-SM6、硼替佐米和来那度胺三药联合治疗后,患者髓内、髓外都获得了部分缓解。

大剂量化疗加造血干细胞移植是目前伴髓外病变的MM重要的一线治疗方案,尤其是伴高危因素的年轻EM-s患者。尽管新药的疗效优于传统药物,但OS和无进展生存期(PFS)都明显短于造血干细胞移植患者,且EM-s对PFS和OS的负影响可通过ASCT克服但不能通过新药化疗克服。

Shin等研究发现行ASCT后EM-b组比EM-s组患者的PFS长。研究显示对ASCT后又复发的EM-s患者,可行allo-SCT获益。伴高危遗传学突变的多次复发患者行CD34-的allo-SCT是安全有效的,因此也可用于EM患者。对造血干细胞移植后再次复发EM的患者,行ASCT或allo-SCT都可能获益,但疗效尚不明确。

总结
近年来MM髓外病变的发病率逐渐增高,伴EM的患者的预后极差,因此受到了较高的关注。EM的发病机制虽未完全阐明,但越来越多的证据表明其与骨髓瘤细胞的生物学行为相关。从现有的研究来看,骨髓瘤患者中伴EM-b者生物学特点与无EM者虽有部分差别,但其临床表现和治疗反应及预后均与无EM者无明显差异,因此EM-b有可能是MM肿瘤负荷较大的一种表现,其生物学本质并无显著性差异;而EM-s则具有高度恶性浆细胞的生物学行为,肿瘤细胞形态幼稚,分化较差,疾病进展快,预后不良。

关于EM的治疗,尚无最佳的治疗方案。P选择素和CXCR4等可作为潜在的治疗靶点,sGRP78的单克隆抗体PAT-SM6临床试验已初见疗效,未来有可能运用到临床治疗中。对于发生EM-s的骨髓瘤患者,目前仍推荐以新药为基础的联合化疗和(或)行造血干细胞移植。

作者:曹春,陈协群(审校者),高广勋(审校者)
来源:肿瘤研究与临床,2016,28( 11 ): 785-789

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