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推广真菌实验室诊断,提高侵袭性真菌病诊疗水平

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肿瘤一科 发表于 2018-1-9 07:39:43 | 显示全部楼层 |阅读模式
侵袭性真菌病(invasive fungal disease,IFD)是血液系统疾病的常见合并症及死亡原因之一。中国血液病患者IFD多中心研究(CAESAR研究)结果显示,在接受化疗、造血干细胞移植的血液肿瘤患者中,确诊和临床诊断IFD的发生率分别为2.1%、7.7%;与此同时,研究显示在血液肿瘤接受化疗及造血干细胞移植患者中使用治疗性抗真菌药物的比例分别为13.4%和36.7%,其中大部分(82.3%)为经验性抗真菌治疗,目标治疗比例不到5%。

IFD的诊断较为困难,经验性抗真菌治疗可以降低病死率,对于高危患者具有一定的合理性,但由于经验性抗真菌治疗的启动时机往往基于非特异性的发热症状,导致抗真菌药物的过度使用,从而伴随着高昂的治疗费用及可能的脏器毒性。因此,提高IFD治疗水平的关键在于提高诊断水平。

肺部高分辨计算机断层扫描(HRCT)
肺部是IFD最常累及部位。与肺部X线片相比,HRCT具有更高的病灶检出率。晕轮征、空气新月征、空洞是侵袭性肺曲霉菌病(IPA)在HRCT上的特征性影像改变。HRCT出现此类特征性影像,并结合患者存在IFD危险因素,即可诊断拟诊IPA。但特征性改变的发生率低,且时间窗较窄。

在病理本质上,多数IPA具有血管侵袭性特点,类似于血管栓塞性疾病。与HRCT影像相对应,结节代表梗死病灶,晕轮征的病理基础是血管侵袭导致的梗死病灶伴周边出血,从而表现为磨玻璃影。但晕轮征的持续时间极为短暂。研究显示,晕轮征在第0、3、7、14天的发生率分别为96%、68%、22%、19%。而随着粒细胞恢复及疗效的显现,病灶中心坏死部分开始吸收并向中心收缩牵拉,从而形成空洞或空气新月征,这种征象通常在治疗开始后的2~3周出现。

特征性的"血管侵袭性征象"常发生在粒细胞缺乏(粒缺)患者中。而与此不同的是,在非粒缺患者中还存在非特征性的"气道侵袭性"征象( "树发芽征"等)。尽管此类非特异性表现未纳入诊断标准,但同样提示可能存在肺部IFD。对于出现此类影像学表现者也需要重视寻找其他证据以支持IFD诊断。此外部分患者的非特征性表现在疾病演变过程中可变为空洞型病变。

因此,对于临床医师来说,在高危人群中推广HRCT的应用并在HRCT有异常表现的人群中进行连续监测十分重要。

血清学诊断手段
真菌相关抗原检测[1,3-β-D葡聚糖检测(G试验)/半乳甘露聚糖检测(GM试验)]有助于IFD的诊断。荟萃分析显示,G试验诊断IFD的敏感度、特异度分别为50%~90%、70%~100%。G试验也可用于诊断肺孢子菌肺炎,其敏感度、特异度分别为96% (92%~98%)、84%(83%~86%)。

半乳甘露聚糖(galactomannan,GM)是曲霉菌的细胞壁成分之一,通过酶联免疫法可以检测血清、血浆、肺泡灌洗液、脑脊液以及其他体液中的GM。荟萃分析显示,GM试验的敏感度、特异度分别为61%、93%。然而需要注意的是,血清学试验在不同人群中的诊断价值存在明显差异。如GM试验在血液系统恶性病患者中优于实体器官移植受者,粒缺患者中优于非粒缺患者。此外,由于在接受抗真菌药物预防的患者中,血清GM试验的敏感度明显下降,采用呼吸道标本(尤其是肺泡灌洗液)进行GM检测有助于提高IFD诊断的阳性率,尤其是对于表现为"气道侵袭性IFD"的患者。

联合应用多种诊断手段
由于目前IFD的检测手段在敏感度和特异度上均非完美,因此联合多种检测手段可以提高诊断的精准性。现有的实验室检测手段在检测原理、靶标上均有不同,可以作为互补。

1.联合不同的检测手段

研究显示在肺部CT异常的基础上进行肺泡灌洗液GM试验,有助于减少假阳性,提高阳性预测值;CT联合GM试验可以进一步将特异度由90.8%提升至100%,阳性预测值由41.7%提升至100%。而如果GM试验和CT均为阴性,则有助于除外IFD诊断。最近的一项前瞻性研究显示联合使用肺泡灌洗液GM试验和血标本G试验的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为92%、93%、94%、90%,联合肺泡灌洗液GM和PCR则可达85%、97%、94%、90%,提示联合采用多种检测手段优于单一诊断手段。

2.同时采用多种临床标本进行检测

尽管采用血液标本进行GM试验和G试验已获得广泛应用,FDA也已给出明确界值,但某些特定情况(非粒缺状态、已经采用具有抗霉菌活性的唑类药物进行预防等)会影响其价值。Boch等[8]的研究显示,在肺部IFD患者中,肺泡灌洗液GM试验的敏感度高于血液标本GM试验且不受唑类药物影响;在中枢神经系统IFD患者中,脑脊液GM试验的敏感度高于血液标本GM试验。因此,同时进行多种标本的检测有助于提高IFD的诊断率。

重视提高临床技能
由于每种检测手段都有自身的优缺点,任何一种手段都非完美,即便是作为诊断金标准的病理诊断也是如此。因此,在多种检测手段并存尤其是联合使用时,可能会出现检测结果不一致的情况。

当检测结果不一致时,需要临床医师通过临床技能进行综合判断,从而对患者进行最佳诊疗。比如:①临床出现典型的影像学改变,而G/GM试验均为阴性,此时可诊断为拟诊IFD,应进行抗真菌治疗;②临床出现G/GM试验阳性证据,但是影像学缺乏特征性改变,对于此类患者同样应开始早期抗真菌治疗(诊断驱动治疗)。无论对于哪种情况,在排除实验室检测假阳性或假阴性的情况下,应结合患者临床场景、权衡抗真菌治疗的利弊后进行决策。此外,在临床实践过程中,要通过重复进行实验室检测、评估经验性治疗疗效来指导判定患者IFD诊断及治疗。

其他
RT-PCR等目前还在研究的一些新的实验室诊断技术可能有助于提高IFD的精确诊断水平。但是,任何实验室检测手段(如G/GM试验)都有假阳性、易污染等局限性。因此,在研究新型实验室诊断方法的同时,提高对现有成熟诊断手段的推广、普及,提高临床医师的IFD临床诊断技能是提高IFD诊治水平的关键。

来源:黄晓军. 推广真菌实验室诊断,提高侵袭性真菌病诊疗水平 [J]. 中华血液学杂志,2017,38( 11 ): 913-915
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消化内科一区 发表于 6 天前 | 显示全部楼层
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消化内科一区 发表于 6 天前 | 显示全部楼层

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泌尿外科1 发表于 5 天前 来自手机 | 显示全部楼层
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